LSP Projekt 1-3
Therapie maligner Erkrankungen mittels Multipotenter Stromazellen
Hintergrund
Multipotente mesenchymale Stromazellen (MSC) zeigen einen Tropismus für maligne Tumoren. Daraus ergibt sich der klinische Ansatz, MSC mit ektoper Expression tumorinhibierender Faktoren für die Behandlung von Malignomen einzusetzen. Die transmembranäre Expression tumorinhibierender Faktoren verspricht dabei eine gezielte, hoch-effektive Wirksamkeit mit geringsten Nebenwirkungen. Die prinzipielle Wirksamkeit dieses Ansatzes wurde u. a. auch von unserer Gruppe anhand von TNF-related apoptosis inducing ligand (TRAIL) exprimierenden MSC demonstriert. Für eine Realisierung dieses Ansatzes ist eine i. v. Gabe der MSC zu favorisieren. Jedoch findet sich in vielen Modellen eine für die therapeutische Wirksamkeit zu geringe Anreicherung im Tumor. Dies ist u. a. auf eine Anreicherung i. v. applizierter MSC in der Lunge zurückzuführen. Dabei spielen sowohl intravaskuläre Embolisation und als auch Adhäsion am Lungenendothel eine Rolle. Die Gabe von Vasodilatatoren und die Vorbehandlung von MSC z. B. mit Thrombozytenlysat versprechen eine Reduktion der Akkumulation in der Lunge. Des Weiteren kann eine höhere Affinität von MSC zum Zielgewebe durch Kopplung spezifischer tumoraffiner Proteine via peptidomimetischem Ligand auf der Zelloberfläche von MSC erreicht werden.
Ziele und experimentelle Vorgehensweisen
Dem Projekt liegt die Hypothese zugrunde, dass die Steigerung der Tumorintegration systemisch applizierter MSC deren klinischen Einsatz zur Therapie maligner Erkrankungen ermöglicht. Daraus ergeben sich folgende Zielstellungen:
I) Steigerung der Tumorintegration von MSC im Nacktmausmodell
Wir wollen zum einen eine Reduktion der pulmonalen Akkumulation und zum anderen eine Steigerung der Tumorintegration i. v. applizierter MSC erreichen. Geplant sind eine In-vitro-Vorbehandlung von MSC (z. B. Antikörper gegen Adhäsionsmoleküle), eine Vorbehandlung der Tiere mit antivaskulären Wirkstoffen (z. B. Combretastatin) sowie die Modifikation von MSC mit einem tumorspezifischen Peptid (bspw. F3-Peptid).
II) Klinisch relevante Anti-Tumoraktivität von TRAIL-MSC
Für eine Abschätzung der klinischen Wirksamkeit soll in orthotopen Xenograftmodellen und Tiermodellen mit spontaner Tumorentwicklung getest werden, inwiefern die Kombination der entwickelten Methoden zu einer gesteigerten Tumorintegration von TRAIL-MSC führt und ob somit eine relevante Anti-Tumorwirkung erzielt werden kann.
Mitarbeiter/-innen
PD Dr. med. habil. Lutz P. Müller, Projektleiter
Tel: 0345 55 74959
Dr. rer. nat. Jana Lützkendorf
jana.luetzkendorf@medizin.uni-halle.de
Tel: 0345 55 77278